Los resultados fueron claros: la metformina bajó el azúcar en los animales normales, pero falló por completo en aquellos sin Rap1 en el cerebro. Lo llamativo es que ambos grupos tenían las mismas concentraciones del medicamento en la sangre. La diferencia no estaba en la dosis, sino en la comunicación entre el fármaco y el cerebro.
Para confirmar esta hipótesis, los científicos administraron metformina directamente en el cerebro. La glucosa bajó incluso cuando los animales no habían comido, demostrando que el efecto no dependía de la reducción del apetito, sino de un mecanismo cerebral directo.
Leer más: 10 razones científicas que demuestran cómo la diabetes está relacionada con la demencia.
Rap1: el interruptor que decide si la metformina funciona
De acuerdo al estudio publicado en Science Advances, Rap1 funciona como un interruptor metabólico. Esta proteína está presente en un grupo de neuronas del hipotálamo ventromedial, región involucrada en el equilibrio energético del cuerpo. Cuando Rap1 está activa, la metformina no puede ejercer su efecto completo. Cuando Rap1 se apaga, el fármaco logra actuar.
Para demostrarlo, los investigadores eliminaron Rap1 en esas neuronas. Los animales comenzaron a mostrar niveles de glucosa más bajos, como si estuvieran tomando metformina. Era como reproducir el efecto del fármaco desde el interior del cerebro.
En el experimento contrario, cuando forzaron a Rap1 a permanecer activa, la metformina dejó de funcionar. Esto confirmó que Rap1 no solo participa: determina el éxito o fracaso del medicamento. Con este conocimiento, se abre la posibilidad de crear terapias que potencien el tratamiento actual al modular esta proteína.
Las dosis altas saltan la ruta cerebral, pero no son la solución
El estudio también encontró que dosis extremadamente altas del medicamento pueden sortear la necesidad de Rap1. Cuando los investigadores usaron concentraciones muy superiores a las clínicas, la metformina volvió a bajar el azúcar incluso en los ratones sin Rap1.
Sin embargo, estas dosis no representan una alternativa segura. Funcionan más como una comprobación de laboratorio que como una estrategia terapéutica. Los investigadores lo describen como usar un volumen tan grande del medicamento que el cuerpo se ve obligado a responder por otras rutas, aunque no sea lo ideal.
Además, incluso estas dosis no lograron reproducir por completo los efectos observados en animales con Rap1 intacta. Esto refuerza la idea central del estudio: el cerebro no solo contribuye al efecto de la metformina, sino que lo hace de forma indispensable a dosis normales.
